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2019-12-13
利用特殊的组装发光分子模块进行活体组装调控的,科学家发现纳米二氧化硅干涉Wnt信号通路的分子机制

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188金宝搏备用网址 ,利用特殊的组装发光分子模块进行活体组装调控的,科学家发现纳米二氧化硅干涉Wnt信号通路的分子机制。7月18日,中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所宋海云组与中国科学院上海应用物理研究所樊春海组合作的研究论文SilicaNanoparticlesTargetaWntSignalTransducerforDegradationandImpairEmbryonicDevelopmentinZebrafish在线发表于Theranostics。该研究发现二氧化硅纳米粒子在不产生细胞毒性的剂量范围内,会诱导Wnt通路的信号传递分子Dvl的降解,干涉Wnt信号转导和靶基因表达,从而影响Wnt信号通路介导的重要生理和病理过程。

组装纳米材料的独特结构和生物学效应使其在生物医学领域的应用受到了广泛关注和认可。纳米材料在复杂生命体中的传递过程中会遇到不同的生物界面,使得本质上处于动态平衡的组装纳米材料的结构和性质发生改变。基于调控组装的理念,中国科学院国家纳米科学中心王浩课题组致力于发展活体原位自组装新型生物纳米材料,近年来取得了一系列进展。

纳米材料的优良特性及新奇功能使其在医药、食品和化妆品等领域具有广泛的应用前景。同时,纳米材料的生物学效应和生物安全性需要全面的评价。SiO2NPs具有较好的生物相容性,因而被广泛地用作生物载体。另外,由于二氧化硅是常见的食品添加剂,纳米级别的二氧化硅是否可以用于食品工业,目前备受关注。

为了实现组装纳米材料可靠而精准的生物医学应用,科学家们通常着力于超高稳定的组装纳米材料的制备;同时,也可以利用生物界面去调控纳米材料的组装,使纳米材料变得更加“智能”。

在这项工作中,宋海云组研究人员发现动力学粒径100nm的SiO2NPs进入细胞后虽不产生细胞毒性,但会干扰Wnt信号的传递,进而影响脂肪细胞分化、癌细胞迁移和斑马鱼胚胎发育等生物学过程。研究表明SiO2NPs是以一种类似信号调控因子的方式影响Wnt信号通路:细胞对SiO2NPs的内吞能引发Wnt通路的信号传递分子Dvl进入溶酶体并降解,而Wnt通路中其它信号传递分子并不受影响。该工作首次确立了纳米材料与Wnt信号通路的分子联系,表明纳米材料不仅可以作为“惰性”的载体,还可以主动地参与对细胞功能的调控。

他们开发了一系列多肽类和荧光分子类的组装模块,利用特殊的组装发光分子模块进行活体组装调控的“观察”。辅以电子显微镜,对组装纳米颗粒调控形成纤维进行了系统研究,发现氢键是转化的内驱力,通过亲疏水平衡、给受体相互作用可以调控组装。他们利用体内酸碱度,在特定肿瘤部位实现组装调控构筑药物递送“主体”,并高效低毒地完成“两步法”给药 。同时,他们通过活体模板调控,将纳米颗粒转化纤维并构筑“人工细胞外基质”。人工构筑的细胞外基质形成肿瘤转移的屏障,从而实现了抑制肿瘤浸润和转移 。由于多肽组装调控方面系统而有特色的工作,他们受邀撰写了综述。

该研究得到国家自然科学基金委、中科院和上海市科委的资助。

最近,国家纳米中心研究员王浩、王磊和东北师范大学教授张景萍通过调控多肽聚合物与阿尔兹海默相关的 Aβ淀粉样蛋白的组装,使 Aβ进入细胞内部。并同时通过激活细胞自噬,利用细胞自身降解 Aβ,降低了 Aβ的神经毒性,提高了阿尔兹海默症老鼠的记忆力。相关研究成果被《自然 - 通讯》接收;该工作已申请中国发明专利。该工作由罗强、林耀新和杨培培 共同完成,罗强负责材料的制备,林耀新负责生物实验,杨培培负责材料的性质测试。

图:纳米清道夫的工作机理。纳米清道夫通过共组装捕获 Aβ,并将其携载入胞,进而激活细胞自噬有效地降解 Aβ。

清除 Aβ可能是治疗阿尔兹海默症的一种有效手段。目前设计的药物可以延缓 Aβ的聚集,但是临床效果并不是很满意。众多的实验表明有效地清除 Aβ淀粉样蛋白是治疗的关键点之一。王浩研究团队报道了一种多肽 - 聚合物纳米材料 ,具有捕获和清除 Aβ的功能。首先,通过尾静脉注射清道夫可以通过血脑屏障到达病灶部位,通过疏水和氢键作用与 Aβ形成共组装体,实现了对 Aβ的高效捕获;进而携载 Aβ的纳米清道夫可以大量进入细胞并激活细胞自噬机制,利用细胞降解 Aβ,从而有效地清除 Aβ并降低神经毒性。最后在治疗阿尔兹海默症转基因老鼠模型中,发现老鼠脑部的 Aβ斑块显著降低,并且水迷宫实验结果显示老鼠的记忆力得到了有效恢复。纳米清道夫有望成为治疗阿尔兹海默症的一种有效方法。