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2019-12-13
目前抗生素治疗副猪嗜血杆菌有一定效果,阿奇霉素可改善口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性

阿奇霉素可改善口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性?

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原标题:更多信息

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随着养猪业规模化饲养技术的应用和饲养高度密集,以及突发新的呼吸道综合征等因素存在,使得该病日趋流行,危害日渐严重,给猪场带来较严重的经济损失。目前抗生素治疗副猪嗜血杆菌有一定效果,但长期使用一方面导致细菌耐药情况严重。另一方面抗生素的滥用也导致药物在动物食品中的药物残留。

接近、评估合格和主要排除在外的婴儿人数不详。aP表示无细胞百日咳;乙型肝炎疫苗。

脊髓灰质炎疫苗是预防和消灭脊髓灰质炎的有效控制手段。2016年8月,发表在《Lancet Infect Dis》的一项由印度、英国和美国科学家进行的在印度血清阴性婴儿中进行的双盲、随机、安慰剂对照试验,考察了阿奇霉素对口服脊髓灰质炎疫苗免疫原性的影响。

因此,

欧潘迪。补充方法

背景:与其他口服疫苗相似,口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性和有效性在低收入国家中比在高收入国家中低。肠道致病菌和相关的环境性肠病的较高流行率可以解释该问题。由于抗生素给药具有缓解环境性肠病和清除细菌性病原体的潜力,因此,研究人员旨在评估抗生素是否会改善口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性。

「疫 苗 免 疫」

表1。孕妇产前Tdap疫苗史和出生时接受aP疫苗的百日咳毒素IgG抗体水平

方法:研究人员进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验,试验内容为阿奇霉素对血清3型单价口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性的影响,试验对象为印度韦洛尔14个街区生活的健康婴儿。如果婴儿为6~11个月大,允许有充分的研究时间,并缺乏对血清3型脊髓灰质炎病毒的血清中和抗体,那么该婴儿符合入组条件。婴儿按照1:1的比例随机分配到口服阿奇霉素10mg/kg或安慰剂每天一次共3天的组中,之后在第14天接受血清3型单价口服脊髓灰质炎疫苗。首要结局为第35天时,在稀释八分之一或更低的血清中检测对血清3型脊髓灰质炎病毒的血清中和抗体,并且在按方案分析人群中进行评估(即,依据研究方案的所有接受阿奇霉素或安慰剂、口服脊髓灰质炎疫苗并提供血液样本的人群)。所有入组婴儿都评估了安全性结局。

疫苗免疫随着科学技术的不断发展及对该病的更深入研究,

表2。孕妇孕前Tdap疫苗史和出生时接受aP疫苗的丝状血凝素IgG抗体水平

188金宝搏备用网址 ,结果:2014年8月5日~2015年3月21日,754名婴儿随机分组:阿奇霉素组376人,安慰剂组378人。其中,阿奇霉素组的376人中的348人和安慰剂组的378人中的357人按方案完成了研究。阿奇霉素组,175人对血清3型脊髓灰质炎病毒发生了血清转化,而安慰剂组为192人(风险比,0.94;95% CI,0.81~1.08;P=0.366)。阿奇霉素降低环境性肠病粪便中的生物标志物和细菌而非病毒或真核病原体的流行率。病毒病原体与较低的血清转化率相关。报告了3例严重不良事件,但是均与研究干预不相关。

各种新型的疫苗也不断被研发出来。

表3。孕妇孕前Tdap疫苗史和出生时aP疫苗接种情况下的pertactin IgG抗体水平

结论:尽管会降低环境性肠病和致病性肠道细菌的流行率,但阿奇霉素并不会改善口服脊髓灰质炎疫苗的免疫原性。病毒干扰和天然抗病毒免疫机制可能是活病毒口服疫苗免疫原性的更重要的决定因素。

本文就国内外副猪嗜血杆菌疫苗研究进展做一综述。

表4。无细胞百日咳疫苗出生后2天内的全身和局部反应

| 灭 活 疫 苗

伍德·N、诺兰·T、马歇尔·H等。单价无细胞百日咳疫苗的免疫原性和安全性随机临床试验。牙买加儿科医生。2018年9月10日在线发布。doi : 10.1001 / jamapediatrics。2018.23434444443

灭活疫苗作为传统疫苗的一种,在动物疫病防控方面发挥了重要作用。

问题无细胞百日咳疫苗在出生时免疫原性和安全性?

其主要优点为:使用安全,不存在散毒的风险,保存运输也比较方便。因此灭活疫苗的研发和应用也比较广泛。日本早期研发出副猪嗜血杆菌血清5型的灭活疫苗,并在日本各地都得到广泛的应用。但是近几年来,由于副猪嗜血杆菌血清2型在日本各地暴发,因此原来的血清5型疫苗已经不能够对副猪嗜血杆菌的感染得到有效的控制。

发现在这项随机临床试验中,出生时给予无细胞百日咳疫苗可在6周和10周产生更高的百日咳抗体反应,餐后反应与对照组相当,全身或局部反应没有差异。出生时施用无细胞百日咳疫苗导致对一些伴随施用的抗原的抗体应答的显著降低。

所以,2001年Takahashi 等研究了副猪嗜血杆菌血清2和血清5型的二价灭活疫苗,并在实验条件和田间实验方面估计了对副猪嗜血杆菌的免疫保护。结果表明,当仔猪免疫血清2型和血清5型的二价灭活疫苗之后,能够对单独的血清2型或者血清5型感染攻击产生较高的免疫保护,并显著的降低副猪嗜血杆菌感染引起的临床症状。但是,只能产生同源保护,不能对异源血清型感染产生交叉免疫保护。

也就是说,出生时接种无细胞百日咳疫苗有可能降低出生后3个月内百日咳杆菌感染的严重发病率,特别是对于怀孕期间未接种百日咳疫苗的母亲的婴儿。

2006年王艳等通过对分离到的ZJ0402毒株经甲醛灭活制成油乳剂灭活疫苗,通过免疫断奶仔猪及攻毒保护试验证实该疫苗具有良好的安全性和对同源株的保护效力。2006年蔡旭旺等通过对分离株MD0322和SH0165株分别制成单价灭活疫苗,通过免疫28~35日龄仔猪,21日后二免,二免后14日,分别用血清4型和5型标准菌株经腹腔内攻毒,结果两种单价疫苗的保护率均为4/5。

重要提示预防婴儿严重百日咳的另一种产妇接种方法是出生时接种疫苗。需要关于单价无细胞百日咳( aP )疫苗出生剂量的免疫原性和安全性的数据。

2009年Martin等研究证明以西班牙分离株血清2型,血清4型,血清5型制备的灭活疫苗能够抵御血清5型副猪嗜血杆菌的攻击,提供100%的免疫保护,并能显著降低临床症状,死亡率,组织病理损伤和病原体的持续存在。

目的比较接受aP疫苗和乙肝疫苗( HBV )或单纯乙肝疫苗( HBV )的新生儿在6周、10周、24周和32周对疫苗抗原的IgG抗体反应。

另外,现在开发了一种商品化的副猪嗜血杆菌灭活疫苗,能够抵御副猪嗜血杆菌血清5型的攻击,能够降低副猪嗜血杆菌引起的破行,共济失调,关节肿胀等临床症状,但是交叉免疫保护效果不是太理想。

设计、设置和参与2010年6月11日至2013年3月14日,在澳大利亚4个地点(悉尼、墨尔本、阿德莱德和珀斯)对440名年龄小于5天的健康足月( > 36周妊娠)婴儿进行了随机临床试验。统计分析于2015年3月1日至2016年6月2日进行。

| 亚 单 位 疫 苗

干预新生儿在怀孕前接受HBV,并在产妇分层接受成人配制的含aP疫苗(破伤风类毒素、降低的白喉类毒素和百日咳抗原含量的[ Tdap )后,在出生后5天内或不出生后5天内被随机分组接受aP疫苗(不含白喉或破伤风)。在第6周、第16周和第24周,婴儿接受了含有儿童配制的白喉、破伤风和百日咳抗原( DTaP )、b型流感嗜血杆菌( Hib )、HBV和脊髓灰质炎疫苗以及10价肺炎球菌结合疫苗的六价疫苗。

亚单位疫苗是指利用致病性病原微生物的某些保护性抗原成分制成不含有核酸、能诱发机体产生抗体和免疫保护的疫苗。

主要结果和测量按母体Tdap历史分层的6周、10周和24周百日咳毒素( PT )、珀斯汀和丝状血凝素的IgG抗体和32周HBV、Hib、脊髓灰质炎、白喉、破伤风和肺炎球菌血清型的抗体的可测定( > 5个酶联免疫吸附测定单位/毫升)和几何平均浓度。主要结果是在10周时PT和pertactin均可检测到IgG。

到目前为止,副猪嗜血杆菌的不同菌株的全基因组序列己经有很多报道。当前我们对病原菌的基因组信息的了解能够使我们更好的发展亚单位疫苗。外膜蛋白是细菌的表面组成部分,能够与宿主细胞发生相互作用,因此现在副猪嗜血杆菌亚单位疫苗的发展主要是基于微生物本身的外膜蛋白或者及其组成部分。

结果440例婴儿(女孩207例,男孩233例;中位妊娠39.2周)随机接受aP疫苗加HBV ( n = 221 )或单纯HBV (对照组;n = 219 )。在10周时,接受aP疫苗治疗的206名婴儿中有192名( 93.2 % )对PT和pertactin均有可检测到的抗体,而对照组中有98名( 50.8 % )对PT和pertactin均有抗体( P < 0.001 ),接受aP疫苗治疗的婴儿中PT IgG的几何平均浓度高出4倍。在32周龄时,所有出生时接受aP疫苗的婴儿( n = 181,血清可用于检测)均可检测到PT IgG,并且Hib、乙型肝炎、白喉和破伤风抗体的IgG几何平均浓度显著降低。两组局部和全身不良事件在所有时间点都相似。

Yuan 等通过反向疫苗学的方法预测了三个蛋白(SmpA, YgiW和FOG)可能具有较好的免疫原性,然后再通过克隆表达该3个蛋白再进行动物保护实验。结果表明该3个蛋白能够提供交叉免疫保护,不仅能够对小鼠提供针对副猪嗜血杆菌血清4型的攻击,同时也可以提供针对血清5型的攻击,是非常好的亚单位疫苗候选蛋白,但是需要在猪体进行动物实验验证。

结论与相关单价aP疫苗在新生儿中具有免疫原性和安全性,如果获得许可和获得,对于母亲怀孕期间未接受Tdap疫苗的新生儿将是有价值的。

2011年Olvera等研究报道副猪嗜血杆菌的毒力相关三聚体自转运蛋白VtaA是一个免疫原性蛋白。

试用注册http : / / anctr . org . au标识符: actrn 1260900905268

2012年Frandoloso 等报道了转铁结合蛋白TbpA具有良好的免疫原性。Tian 等鉴定出副猪嗜血杆菌具有OmpA结构,同时具有良好的免疫原性,针对OmpA的单克隆抗体具有杀菌作用,同时抗体免疫小鼠之后能够对小鼠针对副猪嗜血杆菌的攻击提供保护,是一个亚单位疫苗候选蛋白。

在发达国家,百日咳流行期的死亡发生在婴儿出生后的前2年,但疫苗接种后的百日咳死亡主要限于8周以下未接种疫苗的婴儿。1、2一剂婴儿百日咳疫苗可有效防止死亡。3

5婴儿出生前3个月的百日咳高死亡率促使人们对母亲怀孕期间接种疫苗和婴儿出生时接种疫苗进行了早期研究。6、7尽管使用全细胞百日咳疫苗的第一次新生儿试验是在20世纪40年代进行的我在真理教的日子2对儿童配方破伤风类毒素、白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗( DTaP )在出生时施用的研究表明,6个月时百日咳抗体反应受损,9但对不含白喉和破伤风的单价aP疫苗的研究10

  • 12发现了良好的反应。

这项研究于2009年开始,当时由于法律和态度障碍,孕妇施用破伤风类毒素、降低白喉类毒素和百日咳抗原含量( Tdap )被认为是有问题的,13,14我们开始测试出生时施用aP疫苗的可能性是否得到更广泛的实施。2009年,由于澳大利亚和美国多年来一直定期建议产后给予Tdap,因此参照产前Tdap评估新生儿aP疫苗接种反应非常重要。因此,我们设计了一项研究来检测临床上有意义的免疫原性和安全性终点,包括有目的地招募一部分在分娩前5年内记录了接受Tdap的母亲,以评估婴儿出生时接种aP疫苗后的反应。15,16

这是2010年6月11日至2013年3月14日在澳大利亚4个城市(悉尼、墨尔本、珀斯和阿德莱德)进行的新生儿单价aP疫苗施用的第3期随机、非限制性临床试验。试用协议可用于应用1。澳大利亚政府卫生和老龄部医疗用品管理局临床试验通知计划给予了适当的监管和道德批准;悉尼儿童医院网络人类研究伦理委员会;墨尔本皇家儿童医院人类研究伦理委员会;妇女儿童医院,阿德莱德,人类研究伦理委员会;和玛格丽特公主儿童医院人类研究伦理委员会。该试验在澳大利亚新西兰临床试验注册中心注册,并使用CONSORT指南进行报告。婴儿入学前,须征得父母或监护人的书面知情同意。

合格婴儿的母亲在参与医院的产前诊所或产后病房接受治疗。符合条件的受试者是健康婴儿,这些婴儿至少在妊娠36周后出生,其母亲对乙型肝炎表面抗原血清阴性。婴儿在出生后5天( 120小时)内登记。已知的疫苗接种禁忌症排除了参与这项研究,17包括父母或孩子的任何确认或怀疑免疫抑制或免疫缺陷状况,以及任何重大先天性缺陷或严重慢性疾病。

合格婴儿的母亲被分为报告接受Tdap或在分娩后5年内(但不是在怀孕期间)有实验室确认的百日咳感染的母亲,或未报告接受Tdap或在分娩后5年内有实验室确认的百日咳感染的妇女所生的婴儿。后来,向接种疫苗的初级保健专业人员寻求证实自我报告的产妇Tdap接种状况。分层后,使用基于互联网的随机化系统(交互式语音响应系统;国家卫生和医学研究委员会临床试验中心,悉尼)。这是一项公开的研究;研究人员和父母知道正在接种哪些疫苗。

在第一次就诊时,新生儿在出生后120小时内接受aP疫苗和大腿对面的乙型肝炎疫苗( HBV ) ( aP组)或仅接受HBV (对照组)。在6、16和24周时,所有地点的所有婴儿都接受了澳大利亚当时常规施用的六价疫苗( DTaP -乙型肝炎- B型流感嗜血杆菌-灭活脊髓灰质炎病毒)和10价肺炎球菌结合疫苗。悉尼地区的婴儿在6周至16周时接受口服轮状病毒疫苗,其他地区的婴儿在6周至24周时接受口服轮状病毒疫苗。有关所用疫苗的详情,见附录2的eAppendix。

第一份血清样本是在婴儿入学时从母亲那里获得的(第一次就诊;出生后120小时内)。未采集脐带血样本。随后从6周(就诊2 )、10周(就诊3 )、24周(就诊5 )和32周(就诊6 )的婴儿收集血清样品( n = 4 ) (图)。有关实验室分析和血清学测量的详细信息,请参见附录2中的eAppendix。

每次接种疫苗后,观察所有婴儿30分钟。每次接种后使用7天日记卡评估疫苗的反应性和安全性。eAppendix insupplication 2中提供了有关不良事件数据收集的详细信息。

主要终点是婴儿在10周时对百日咳毒素( PT )和珀斯汀( PRN )的IgG抗体反应大于每毫升5个酶联免疫吸附测定单位( ELU / mL )的比例。这一主要结果是基于人类家庭接触研究选择的

根据出生时是否接受aP疫苗,按证实的母体Tdap疫苗接种或百日咳感染分层,以及出生时是否存在可检测的母体百日咳抗体,比较6周、24周和32周采集的婴儿对PT、PRN和丝状血凝素( FHA )的IgG抗体反应。如前所述,比较了在32周测得的对其他抗原(乙型肝炎、乙型肝炎、小儿麻痹症、白喉、破伤风和肺炎球菌)的IgG抗体应答。

统计分析于2015年3月1日至2016年6月2日进行。将所有血清抗体浓度对数转换为几何平均浓度( GMCs )进行统计分析。如果保护性阈值确定良好,则达到或超过该阈值的比例(抗白喉,大于0.1 IU / mL;抗甲状腺素,> 0.1 IU / mL;抗Hib,> 0.15微克/毫升;和乙型肝炎表面抗体,> 10和> 100 mIU / mL )按疫苗组进行比较。统计分析包括GMC ( 95 % CIs )作为连续变量的比较( t检验)和相关抗体阈值的分类分析(χ2检验)。对于主要结果,治疗组之间的比较使用Cochran

  • Mantel - Haenszelχ2检验,该检验按母体Tdap状态和母体百日咳感染状态分层,得出比值比和相关的95 % CI的估计值。治疗效果以比例差异表示。国家卫生和医学研究委员会临床试验中心使用SAS 9.3版( SAS Institute Inc . )进行统计分析,独立于测试实验室。所有P值均来自双侧检验,结果被认为P < 0.05具有统计学意义。

我在真理教的日子2总共登记了444名参与者,其中440人被随机分配,417人( aP组94.8 %为[ 212人,对照组205人)完成了研究(图)。我在真理教的日子2共有96名婴儿( aP组49名,对照组47名)出生于分娩前5年内有Tdap记录的母亲,每组1名母亲在分娩前5年内有实验室确认的百日咳感染。aP组母亲的平均年龄为33.6岁,对照组为33.4岁。两组婴儿中位妊娠时间均为39.2周;女婴207人,男婴233人;370名婴儿( 84.1 % )为白人( aP组[ 85.5 %的221人中有189人),对照组[ 82.6 %的219人中有181人)。在登记的221名患者中,96名( 43.4 % )在出生后2天内接受aP疫苗接种,在登记的221名患者中,124名( 56.1 % )在出生后3至5天内接受aP疫苗接种;在登记的221名患者中,有55人( 24.9 % )当天接受了HBV和aP疫苗(表1 )。婴儿出生时没有接受卡介苗。

出生后5天内接种aP疫苗的婴儿在10周龄时比对照( 206个[的192个93.2 % ]和193个[的98个50.8 % )更有可能对PT和PRN产生高于可检测水平( > 5 ELU / mL )的IgG抗体;p < . 001 ),母亲在过去5年内是否接受过Tdap (表2 )。同样,在接受aP疫苗治疗的婴儿中,PT和PRN检测不到IgG的比例为19.5 % ( 210人中的41人),而在对照组中,6周时为45.0 % ( 200人中的90人),而在接受aP疫苗治疗的206名婴儿中,10周时为11.9 % ( 193人中的23人),这一比例降至0 % ( P < 0.001 ) (表2 )。

出生时,除了aP组的FHA抗体水平稍高之外,aP组和对照组的基线孕妇血清百日咳抗体水平( PT、FHA和PRN )相似(表3 )。6周时,aP组百日咳IgG抗体的GMCs明显高于对照组( PT,7.46 ELU / mL;95 % CI,6.58 - 8.46洗脱液/毫升,4.80洗脱液/毫升;95 % CI,4.21 - 5.47 ELU / mL;p < . 001;PRN,10.88洗脱液/毫升;95 % CI,8.89 - 13.32洗脱液/毫升,7.37洗脱液/毫升;95 % CI,6.03 - 9.01 ELU / mL;p = . 008;和FHA,35.63 ELU / mL;95 % CI,31.15 - 40.76洗脱液/毫升,而19.37洗脱液/毫升;95 % CI,15.83 - 23.71 ELU / mL;p < . 001 ) (表3 )。10周时,出生时接受aP疫苗的人IgG - PT ( 4倍高)、PRN和FHA的GMCs显著高于对照组,但在6个月和8个月时,仅aP组IgG - PT和FHA的GMCs显著高于对照组(表3 )。

当5年内证实接受Tdap后,aP疫苗组和对照组产妇出生时血清中百日咳抗体水平均明显升高。PT的GMCs是aP组的大约2.5倍,PRN和FHA的GMCs是aP组的大约5倍(补充品1

  • 3,2 )。

6周龄时,不管母体预孕Tdap如何,aP组婴儿百日咳抗体水平均高于对照组(可1 - 3次用药2 )。到10周龄时,未患有Tdap的母亲所生的aP组婴儿的百日咳IgG水平( PT、FHA和PRN )高于已确诊Tdap小于5年的母亲所生的对照组婴儿(附录2中的表1 - 3 )。

出生时接受aP疫苗的婴儿,无论母亲的疫苗状况如何,在24周时,PT和FHA的抗体水平均明显高于对照组婴儿,而在32周时,仅FHA (母亲Tdap < 5年,没有Tdap )和PT (母亲Tdap < 5年)的特定亚组(表1 - 3未应用2 )的抗体水平显著高于对照组婴儿。

总的来说,产妇在分娩后5年内接受Tdap或在出生时存在可检测到的产妇抗体,导致aP和对照组婴儿的餐后百日咳抗体水平较低( 32周龄)。32周时百日咳抗体水平( PT、PRN和FHA )最高的是aP组中过去5年内未接受Tdap的母亲所生的婴儿,其次是对照组中过去5年内未接受Tdap的母亲所生的婴儿(表1

  • 3未使用2 )。

出生时接种aP疫苗的婴儿( n = 181,血清可用于检测)在32周时GMCs显著降低到4种伴随抗原(乙型肝炎、乙型肝炎、破伤风和白喉) (表4 )。然而,尽管有这一发现,婴儿抗体水平超过假定保护阈值的比例在各组之间没有显著差异。出生时接受aP疫苗的婴儿与对照组对任何肺炎球菌疫苗血清型的抗体反应也没有显著差异(表4 )。

总的来说,在aP疫苗( n = 0 )和/或HBV ( n = 1 )出生后2天内,不到1 %的婴儿出现发热(温度,≥38.0℃) (不适用4例2 )。出生时接种aP疫苗的婴儿局部注射部位和全身反应没有增加(补充2表4 )。给药后32周各组间不良反应无差异。

据我们所知,在迄今为止规模最大的一项研究中,与出生时只接受HBV的对照相比,出生后5天内施用不含白喉、破伤风和HBV的aP疫苗可在10周内产生显著更高的百日咳抗体( PT和PRN )。此外,出生时接受aP疫苗会导致婴儿6周前百日咳抗体( PT、PRN和FHA )升高,而不管母亲是否在分娩后5年内接受了Tdap,尽管这一结果没有达到统计学意义。这些结果表明,出生剂量的aP疫苗在新生儿中具有免疫原性,并显著缩小了出生至6或8周时接受DTaP后14天之间的免疫差距,标志着婴儿最容易受到严重百日咳感染的关键时期。

2012年Ahn 等也在体外克隆表达了副猪嗜血杆菌的OmpA蛋白,该蛋白免疫豚鼠和小鼠之后用副猪嗜血杆菌血清4型菌株攻毒,结果表明能够对豚鼠和小鼠提供较好的免疫保护,是一种重要的保护性抗原。

这些结果证实并扩展了以前3项小规模研究的结果,这些小规模研究审查了aP疫苗在出生时的施用情况。10

12两项最相似的研究——先前的试点研究11和德国研究10——均使用同一制造商生产的aP疫苗,发现在出生时接受aP疫苗的婴儿中,抗PT、抗PRN和抗FHA IgG抗体的GMCs在2或3个月时显著高于未接种疫苗的婴儿。

在我们的研究中,出生时接受aP疫苗被发现是安全和耐受良好的。更重要的是,在这项研究中,在出生时接受aP疫苗的组和对照组中,在接受出生剂量后发热的流行率相似,这种流行率可能错误地与潜在的脓毒症相关联,并导致新生儿期的额外调查。我们发现,在婴儿出生时注射含aP疫苗后32周,第4剂含aP疫苗不会增加局部不良事件的风险。

在我们的研究中,出生时接受aP疫苗的人,百日咳抗体水平在PT和FHA中显著高于对照组,而在PRN中,百日咳抗体水平在32周时与对照组无显著差异。这一发现与以前使用葛兰素史克公司生产的aP疫苗10、11进行的研究结果相似,但与美国一项小型研究的结果形成对比,在这项研究中,赛诺菲巴斯德公司生产的DTaP在出生时给药,导致初次接种后PT和FHA的GMCs低于对照组。9这些对比发现可能与葛兰素史克公司( 3种成分)和赛诺菲巴斯德( 5种成分)疫苗中百日咳抗原的不同组成、伴随白喉和破伤风类毒素的给药效果或其他一些因素有关

出生时母亲百日咳抗体的存在会对百日咳、白喉和白喉相关的CRM 197结合疫苗的餐后反应产生负面影响,这些疫苗具有各种婴儿免疫计划和疫苗。21,22 我在真理教的日子2联合王国研究发现,怀孕期间接受免疫的母亲所生婴儿的百日咳、白喉和CRM结合肺炎球菌抗体反应减少(或“减弱”)。22相比之下,破伤风相关疫苗反应的增强似乎也是相对一致的。22,23 Maertens等人24发现,在第四次免疫后1个月持续轻微减弱

我们的研究结果与其他研究结果一致,显示出生时可检测到的母体抗体与初次免疫计划后百日咳抗体反应较低有关。25,26在我们的研究中,这一结果在接受aP疫苗的婴儿和对照组中均可见。与母亲干预有关的百日咳抗体减少的临床意义需要不断进行临床评估,因为没有公认的血清保护相关因素

在我们的研究中,出生剂量的aP疫苗导致伴随抗原Hib、白喉和破伤风的GMCs在32周显著减少;乙型肝炎患者的保护性抗体比例低于对照组,但未达到统计学意义;出生时接种aP疫苗的婴儿对肺炎球菌血清型的抗体反应一致,但无统计学意义,高于对照组。对伴随施用的抗原的反应还没有完全了解。一种可能是“旁观者”干扰,推测这反映了强烈百日咳T细胞反应的诱导干扰了随后CD4 +辅助T细胞的诱导

我们的研究是一项开放性的研究,因此父母在接受aP疫苗后更有可能报告症状。缺乏百日咳保护的血清学关联使得百日咳抗体结果的解释成问题,但是家庭接触研究的数据支持缺乏对PT或prn的可检测抗体的重要性。18,19我们的研究仅登记足月新生儿,因此我们无法评论早产儿出生时施用aP疫苗的免疫原性和安全性,在早产儿中免疫应答可能降低。

我们的研究表明,一剂aP疫苗在出生时具有免疫原性和安全性,并可能通过产生“活性”体液免疫而诱导早期保护3。有证据表明,在分娩前5年内接受Tdap的母亲所生的婴儿,在完成初级疫苗系列后,百日咳抗体水平较低,怀孕期间接受Tdap的母亲的抗体水平较高。22,23这一发现的临床意义尚不清楚,但在第二年使用aP强化疫苗的情况下,其重要性不大。

2013年Martinez-Martinez 等通过双向凝胶电泳的方法从副猪嗜血杆菌血清5型Nagasaki菌株中筛选到17个可疑的蛋白点,然后再通过与抗体反应之后确定6个蛋白(FKBP型肽酰-脯氨酰-顺反式异构酶,胞外神经氨酸酶-a-唾液酸酶,黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,CMP-N-唾液酸合成酶,苯丙氨酰-tRNA合成酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶)具有良好的免疫原性。

虽然在怀孕期间接受Tdap是目前推荐的策略,但是出生时给予aP疫苗有可能降低母亲在怀孕期间没有接受Tdap的婴儿出生前两个月死于百日咳杆菌感染的风险和严重发病率。出生时HBV管理计划在美国和澳大利亚已经确立,但在一些地区,产妇接种疫苗的高覆盖率一直面临挑战。尽管产妇Tdap疫苗目前在高收入国家得到广泛推荐,但24

26,30仍可能有一批婴儿因母亲未接种疫苗或婴儿出生过早而无法受益于这种方法

含有遗传修饰的PT和FHA的我在真理教的日子2单价(不含白喉或破伤风)无细胞百日咳疫苗在支持泰国许可证的青少年研究32中显示具有高度免疫原性,一项使用狒狒模型的研究发现,单价aP疫苗在怀孕期间与Tdap具有同等效力。33单价无细胞百日咳疫苗的提供在高收入国家(不需要破伤风和白喉加强)的产妇方案中具有潜在价值,也将有利于新生儿接种的选择。

接受出版日期: 2018年6月2日。

网上发布: 2018年9月10日。doi : 10.1001 / jamapediatrics。2018.23434444443

开放存取:这是根据CC - BY授权条款发行的开放存取文章。2018 Wood N等人。牙买加儿科协会。

通信作者:尼古拉斯·伍德,MB,BS,博士,国家免疫研究和疫苗可预防疾病监测中心,澳大利亚新南威尔士威斯特米德锁袋4001,2145 (尼古拉斯·伍德@ health . NSW . gov . au )。

作者贡献: Wood博士可以全面访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念与设计:伍德、诺兰、马歇尔、里士满、麦金太尔。

数据的获取、分析或解释:所有作者。

手稿的起草:伍德、诺兰、里士满、吉布斯、麦金太尔。

重要知识分子内容手稿的批判性修改:伍德、诺兰、马歇尔、里士满、佩雷特、麦金太尔。

统计分析:诺兰马歇尔吉布斯。

获得资助:诺兰、麦金太尔。

行政、技术或物质支持:诺兰、里士满、佩雷特。

监督:诺兰马歇尔里士满。

经费/支助: Drs Wood和Marshall得到了国家卫生和医学研究理事会( NHMRC )职业发展研究金app 1063629 ( Wood博士)和app 1084951 ( Marshall博士)的支助。Perrett博士得到了NHMRC早期职业研究金( app 1054394 )和默多克儿童研究所职业发展奖的支持。这项研究得到了澳大利亚NHMRC项目赠款570756的支持。

资助者/赞助者的作用:资助来源在研究的设计和实施中没有作用;数据的收集、管理、分析和解释;准备、审查或批准文稿;并决定将手稿提交出版。

其他贡献:葛兰素史克提供研究单价aP疫苗,并进行所有血清学检测。恩格里克斯、Infanrix Hexa和Synflorix是葛兰素史克集团公司的商标。韦斯特米德儿童医院国家免疫研究和疫苗可预防疾病监测中心Jane Ho,MB,BS,协助提交道德规范和招募患者,并进行考察访问。威斯特米德儿童医院国家免疫研究和疫苗可预防疾病监测中心RN rosemary Joyce进行了研究访问和数据输入。墨尔本大学人口与全球健康学院和默多克儿童研究所的marita Kefford、DApplSc ( Nurs )监督研究活动和程序,协助提交道德规范,并创建研究数据库。珍妮弗肯特,Telethon儿童研究所疫苗试验组护理文凭,协助提交伦理和数据。妇幼医院儿科学科疫苗学和免疫学研究试验股BSc (荣誉) Susan Lee协助提交道德规范和数据。Telethon儿童研究所疫苗试验组护理学士卡米尔·吉布森协助考察,包括接种疫苗和静脉穿刺,并协助输入数据。他们是附属机构的雇员。我们也感谢所有参与这项研究的母亲和婴儿。

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| 弱 毒 疫 苗

苏丹萍等根据分离得到的副猪嗜血杆菌,选择毒力强、生长性能和毒力都稳定的菌株作为原始毒株。通过化学诱导剂诱导原始菌株发生突变,再经过毒力试验,挑选出毒力有明显减弱的菌株。

安全性试验发现,这些减毒菌株具有较高的安全性,为弱毒疫苗的研制奠定基础。

| 基 因 缺 失 疫 苗

副猪嗜血杆菌最近在突变株的构建方面取得了较大的进展。

Zou 等构建了副猪嗜血杆菌基因gaLU,gaLE的缺失突变体,该基因的缺失影响了副猪嗜血杆菌的血清抵抗性,生物被摸的形成和自凝集反应,因此,该基因缺失突变体有可能成为基因缺失疫苗的候选菌株。

2013年Fu 等研究发现胸膜肺炎放线杆菌血清1型三基因缺失突变株SLW05(ΔapxIC ΔapxIIC ΔapxIV-ORFl)能够对副猪嗜血杆菌血清4型和血清5型菌株攻击提供较高的免疫保护率。这也是首次报道胸膜肺炎放线杆菌的疫苗能够对副猪嗜血杆菌提供不同血清型的交叉保护,这也为副猪嗜血杆菌的预防和控制提供了一个新奇的途径,有望成为控制副猪嗜血杆菌感染一个最为有效的活疫苗。

| DNA 疫 苗

DNA疫苗相对于传统的疫苗有灵活,能够快速的生产,低成本,能够诱导细胞免疫反应的优势。

2013年付书林等构建了能够表达GAPDH蛋白的DNA疫苗pCgap并且表明能够对副猪嗜血杆菌血清4型菌株和血清5型菌株的攻击分别提供83.3%和50%的免疫保护效力。副猪嗜血杆菌的gapA基因相当的保守,在15种标准血清型菌株中都广泛的存在。因此,副猪嗜血杆菌DNA疫苗pCgap有可能对所有的致病性血清型的副猪嗜血杆菌提供免疫保护,因此,该DNA疫苗有可能成为具有广泛交叉保护的候选疫苗,但是需要进一步试验来验证。

| 菌 影 疫 苗

菌影是近年来新发展的一种新型的无细胞浆和核酸的空细菌体疫苗,不仅免疫原性高,又兼具佐剂的作用。

胡明明等以血清5型副猪嗜血杆菌为载体,成功制备了副猪嗜血杆菌菌影,并进行了免疫效力评价,将副猪嗜血杆菌阴性的健康幼龄猪分为6组,以不同的方式进行免疫:菌影疫苗肌注、菌影疫苗滴鼻、加佐剂的菌影疫苗肌注、加佐剂的菌影疫苗滴鼻、灭活疫苗肌注,同时设立对照组,结果发现,肌注加有佐剂的菌影疫苗明显优于其他组,为副猪嗜血杆菌病的防制提供了一种新的方法。

菌影疫苗虽然具有最好的安全性,但某些抗原的免疫原性会遭到破坏,影响其免疫保护效果。

| 基 因 工 程 联 苗

2013年赵建平等构建副猪嗜血杆菌-猪霍乱沙门氏菌重组疫苗菌 C501、C501及 C501,通过副猪嗜血杆菌-猪霍乱沙门氏菌二联基因工程疫苗对小鼠进行免疫效力评价试验。

结果表明:针对副猪嗜血杆菌强毒株致死剂量攻毒,口服组的攻毒保护率明显高于注射组,其中C501口服组、C501口服组免疫小鼠分别具有83.3%、100%的保护率;针对猪霍乱沙门氏菌强毒株的致死攻毒结果表明,口服组的攻毒保护率略低于注射组,其中C501注射组、C501注射组均能为机体提供87.5%的保护力。从整体来看不论是口服方式还是注射途径,重组疫苗组的免疫保护力均高于对照组,能够为机体抵抗沙门氏菌感染提供良好的保护力。

2013年肖陈城等构建了PRV/06257/0197和PRV/palA/Sao两株重组疫苗毒。

通过对小鼠的免疫效力试验证明:一是重组毒株能诱导小鼠产生较高的针对06257、0197、Sao、palA蛋白的ELISA抗体以及较高的伪狂犬的中和抗体;二是重组毒株PRV/06257/0197和PRV/palA/Sao分别能提供小鼠对猪链球菌强毒株的66.6%及50%的保护力。小鼠免疫性评价实验表明,本研究构建的重组疫苗毒株有一定的免疫效果,为下一步进行本体动物的研究提供了基础,从而为进一步的新型猪链球菌、副猪嗜血杆菌的疫苗的开发研究提供一定的依据。

总之,副猪嗜血杆菌病已经成为中国养猪业的重要威胁,采用疫苗免疫是预防副猪嗜血杆菌病的有效途径,疫苗菌株的广谱保护是影响疫苗效力的重要因素,制定合适的免疫程序也很必要。但由于对副猪嗜血杆菌的抗原差异性及疾病的发病机理了解尚不深入,副猪嗜血杆菌的控制仍需要采取综合措施才能最大程度地发挥疫苗的效力。

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