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2019-12-13
立普妥成为全球首个销售额突破百亿美元的药物,立普妥和舒降之曾经做过大型头对头试验

他汀头对头?精准用药的代价

总结:重磅药物的5个主要特征 “重磅炸弹”药物能够取得市场成功是与多种因素有关的,总结立普妥等“重磅炸弹”药物取得成功的原因,可以归纳为以下5点:

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1药品优效是“重磅炸弹”药物产生的基础

今天制药界两个着名博主,Bad Science的博主Ben Goldacre和Drug Truth博主、前辉瑞研发总监John LaMatinna又因为他汀药物打了起来。这两人分别写了《Bad Pharma》和《Drug Truth》,显然代表不同立场,而两人交恶已久。Goldacre认为药厂选择性发表临床数据,疗效安全性数据不够科学。而LaMatinna认为现在的药厂和以前大有不同,很多Goldacre说的问题都是老黄历。今天的事情起源于Goldacre要求现在使用最多的两个他汀药物立普妥和舒降之应该做一个头对头比较。因为有一亿病人使用这两个药物,即使二者有微小差别使用更好的一个也会减少很多心血管事件。而LaMatinna认为这类药物已经是研究最充分的药物。二者差别很小,要看出差别得需要非常大型试验。这个钱应该花到其它更需要新知识的药物研究上。

“重磅炸弹”药物能够畅销的首要条件针对某一疾病具有良好的治疗作用且副作用小,能够得到处方医生和患者的认可,是治疗某一疾病的标准治疗药物。

长久以来心血管疾病是人类第一杀手,但最近收入较高的西欧国家首次发现癌症已经取代心血管疾病成为首要致死病因。他汀类药物在这个历史性转化中起了重要作用。现在共有10个左右他汀类药物,都能降低20-30%的心血管发病风险。立普妥和舒降之曾经做过大型头对头试验,但立普妥用的是最高剂量而舒降之用的是常用剂量。结果立普妥疗效更好、舒降之副作用更小。如果把剂量控制在同等副作用水平,二者疗效即使有差异也会非常小。

188金宝搏手机版下载 ,立普妥上市之前,已经有舒降之等数个品种上市,但由于立普妥在临床试验阶段就表现出了巨大优势,10mg立普妥与80mg初始剂量舒降之具有同等的效果,而且临床风险更小。不仅能够降低低密度脂蛋白胆固醇,还能显着减少心脏病患者致命性心脏病的发作,冠心病患者接受立普妥80mg治疗,可以预防1/6的心脏事件、卒中和心血管问题。其显着的疗效和安全性带动了市场份额的快速增长。2004年,立普妥成为全球首个销售额突破百亿美元的药物,在专利保护期内成为医药史上首个销售额超千亿美元的药物。波立维对血小板具有极好的特异性,药效明确、毒副作用小,可作为经典用药阿司匹林的合适替代药,故波立维上市后很快就获得市场的好评。直到今日,在卒中预防等方面仍未被后续的其他ADP受体拮抗剂超越,确保其销量节节攀升。

但是Goldacre说因为使用人群巨大,即使微小区别能每年避免不少无谓死亡。这个说法当然有一定道理,在物质极大丰富的时候这个试验确实值得一做。但是在癌症已经在不少国家成为头号健康杀手,而我们对多数晚期癌症还毫无办法的时候纠结立普妥和舒降之是差5%还是10%确实值得商榷。着名学者John Ioannidis今年发表一篇题为“Why Most Clinical Research Is Not Useful”的文章,指出临床研究应该关注值得治疗、值得投入有限资源研究的疾病。已经能用上舒降之的病人不应该算是未满足医疗需求。

2科技创新是“重磅炸弹”药物研制的核心

Goldacre说因为这两个药的区别没有准确定义,所以病人和医生对此非常不安。这我看有点夸大其词,再惜命的病人也不至于为今后5年心梗可能从3%降到2%还是1.8%不安。国家或保险公司倒是有一定动力做这样的试验,但是随着其它降脂药专利的到期,多数病人的LDL几乎可以随心所欲地以较低成本控制到任何健康水平。这两个药物都已经专利过期,所以厂家肯定不会做这样的试验。

着名跨国制药企业研发实力雄厚,每年都投入占销售额17%左右的资金进行研发,聚集了一大批有实力的新药研究与开发人才,他们是开展新药创新研究的重要保障。正因为有一大批创新性领军人才,在不断从事新药研发和各项探索性工作,才能培育出“重磅炸弹”药物。他们的创新性高,通常为原创性产品,新的化学实体,具有新颖的作用靶点或作用机制,在治疗某一疾病方面具有里程碑式的发展和进步。

有趣的是很多人包括Goldacre本人认为他汀类药物疗效一般,但立普妥和舒降之的微小区别却成了必须弄清楚的大问题。精准定义药物价值固然重要,但需要考虑代价。这和奥运会不同,1%秒的区别可以分出金银牌,鉴定这个区别还是有意义的,因为体育比赛必须有人输。即使立普妥和舒降之真做了头对头比较,其价值对普通患者也非常有限。立普妥要200人使用才能避免一例致命心梗,但没人事先知道谁会受益,所以对每个病人来说治疗效果还是非常不精准。

一个或一批重要靶点的发现和确认,产生一批“重磅炸弹”药物。上世纪头孢类药物、替丁类药物、普利类药物、沙坦类药物、拉唑类药物、他汀类药物,到本世纪替尼类药物、治疗性抗体药物等,均是由不同时期医学基础研究深入和新靶点、新机制的阐明所带动的药物发现的重大突破。

史克公司研发全球第一个H2受体拮抗剂泰胃美,抑制胃酸分泌,是治疗胃溃疡疾病的一个划时代进步,从而推动了相同机制的一批药物成为“重磅炸弹”药物。1986年葛兰素公司研发的善胃得首次超过西咪替丁,荣获世界最畅销药品的桂冠,直至1995年销售额超过37亿美元,雄踞首位“重磅炸弹”药物地位;1998年阿斯利康开发的质子泵抑制剂洛赛克创造了“重磅炸弹”药物新纪录,年销售额逼近40亿美元。此后连续3年保持首位,年销售额突破60亿美元。立普妥通过其水解产物竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平,是调血脂药发展史上的新里程碑。

3后续研究是“重磅炸弹”药物成熟的重要保障

重磅炸弹药物的成功还在于其上市后不断进行的后续研究,进行临床对比试验、新适应症的开发、联合用药的研究等,进一步拓展其市场容量和规避风险的能力。

立普妥能赢得市场的高度认可,还因为它做了相当多的FDA现在要求的临床比较研究,而竞争对手没有这样的数据,非常被动地看着市场逐渐被竞争对手占领;2007年,在上市10年后,美国FDA批准阿托伐他汀新增用于非致命性心梗、中风、心脏手术、心衰和心脏病的胸部疼痛等5个适应症,从而巩固了其在高脂血症治疗药物市场中的地位;恩利也是通过开发出新的适应症,不断扩大市场规模最成功的例子。1998年,恩利通过FDA批准用于治疗中重度类风湿关节炎,2002年获批用于治疗银屑病关节炎,2003年则获批用于治疗强直性脊柱炎,并且恩利治疗银屑病关节炎的适应症扩展为包括抑制结构损伤的进展;2006年,EnbrelSureClick自动注射器问世,给患者提供了一种新的恩利给药途径,所有这些适应症的拓展成功地扩大了恩利的市场,从而获得最大的利润与回报。

4市场培育是“重磅炸弹”药物发展的基本条件

重磅炸弹”药物因具有很大的创新性,一开始上市时,广大处方医生和患者并不认知,这就需要制定正确的市场营销策略迅速打开市场,逐渐被医生和患者接受。各大国际制药公司均具有专业的营销团队及网络,针对不同国家制定本土化营销策略,确保产品在全球的市场占有率。

立普妥的商业成功,除了药物本身疗效卓越之外,还得益于辉瑞探索的新营销策略,培训上千人的营销队伍,通过降价、巨额广告并与美国心脏协会联合发起了降胆固醇公众健康运动,鼓励患者用药;波立维上市后,赛诺菲安万特与百时美施贵宝两大制药巨头联手进行了氯吡格雷全球性市场的开发,并成功采用成本效益策略宣传波立维的优势。2009年全球销售额达到91亿美元的高峰,占血小板聚集抑制剂市场用药的65%。

5专利保护是“重磅炸弹”药物垄断的关键

欧美等发达国家具有完善的知识产权保护制度,激励企业进行创新研发,利用知识产权获得市场竞争优势和垄断,确保获得高额利润。所有“重磅炸弹”药物都在上市之前申请了专利,确保其获得市场垄断。专利药对创新驱动的作用十分显着。为了延长知识产权的保护,维护在创新产品的生命周期,派生出诸如工艺、制剂、晶型等专利。

虽然立普妥属于他汀类“me-too”药物,但它具有后发优势,是具有核心自主知识产权的创新性新型化学实体。同时,辉瑞公司根据欧盟的法律规定,开展了儿童临床试验并增加了儿科适应证,延长了立普妥在欧盟大多数国家6个月的专利保护期。除此之外,辉瑞还利用立普妥在药物制剂、制备工艺、配方、用途等专利来延长其专利保护期,阻碍潜在的仿制药竞争者进入市场。

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