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2019-12-13
诺华公司就已经开始了与BioLineRx公司的合作,NASH 目前是美国肝移植的第二大病因

188金宝搏手机版下载 ,诺华、BioLineRx联手开发NASH新药

Allergan 4 月 18 日宣布与诺华达成一项临床合作开发协议,联手开展一项 IIb 期研究,考察 cenicriviroc激动剂联合治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效、安全性、耐受性。双方此次合作的财务细节未披露。

    全面认识脂肪肝的危害 脂肪肝患者预期寿命缩短 脂肪肝患者发生糖尿病和心血管病的概率高 脂肪肝是隐源性肝硬化的重要原因 非酒精性脂肪性肝炎可导致肝细胞癌 脂肪肝防控刻不容缓 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化和肝细胞癌(HCC)。非酒精性脂肪性肝病不仅导致肝病残疾和死亡,还与2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠腺癌等恶性肿瘤的高发密切相关。随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行,非酒精性脂肪性肝病已成为包括我国在内全球慢性肝病的首要原因,严重危害人民生命健康。 说明 范建高教授结合文献,详细阐述了脂肪肝患者的死亡原因,以及脂肪肝与糖尿病、心血管病、肝硬化和肝细胞癌之间的关系,希望大家全面认识脂肪肝的危害,重视脂肪肝的防治。 危害一:预期寿命缩短 为数不多的来自西方发达国家的前瞻性或回顾性队列研究发现,非酒精性脂肪性肝病患者全因病死率较对照人群显著增高,主要死亡原因为心血管疾病和代谢综合征相关恶性肿瘤。非酒精性脂肪性肝病及其并存的胰岛素抵抗和代谢紊乱可能与结直肠腺癌和肺腺癌高发密切相关。 最近Golabi 等对3613例非酒精性脂肪性肝病患者中位随访19年,随访期间1039例患者死亡,其中370例死于心血管疾病,22例死于肝脏疾病。糖尿病独立于年龄和心血管疾病病史与非酒精性脂肪性肝病患者全因病死率和心血管疾病的病死率增多密切相关;与无代谢综合征组分的非酒精性脂肪性肝病患者相比,有4个代谢综合征组分的非酒精性脂肪性肝病患者肝病病死率升高2倍。 Okanoue等报道1991-2000年日本18385例糖尿病患者的死亡原因,依次为癌症(34.1%)、心血管疾病(26.8%)、感染(14.3%)和肝硬化(4.7%),肝细胞癌死亡(8.6%)位于众多类型癌症死亡的首位,提示高达13.3%的糖尿病患者死于肝硬化和肝细胞癌。 危害二:易患糖尿病和心血管病 非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征关系密切。一方面,代谢综合征及其组分是非酒精性脂肪性肝病的重要危险因素,非酒精性脂肪性肝病患者通常合并肥胖(51.3%)、高脂血症(69.2%)、高血压(39.3%)、2型糖尿病(22.5%)以及代谢综合征(42.5%);另一方面,无论是肝酶增高还是超声诊断的非酒精性脂肪性肝病都显著增加代谢综合征和2型糖尿病的发病率。 最近一个大样本的荟翠分析在平均6.9年的随访期间,非酒精性脂肪性肝病患者致死性和非致死性心血管事件较对照组增加1.64倍。非酒精性脂肪性肝病患者心血管疾病发病风险随非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化进展而增高,即便有效控制代谢综合征组分及其他传统危险因素,非酒精性脂肪性肝病患者冠心病的发病率仍显著增加;非酒精性脂肪性肝炎患者肝脏移植术后心血管疾病的发病风险仍持续存在并成为影响患者长期预后的重要因素。 危害三:是隐源性肝硬化的重要原因 根据有无肝脏炎症损伤可将非酒精性脂肪性肝病分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎,后者进一步根据有无肝纤维化及其程度分为早期非酒精性脂肪性肝炎(F0、F1)、纤维化性非酒精性脂肪性肝炎(F2、F3)和非酒精性脂肪性肝炎肝硬化(F4)。 在我国肝活组织检证实的非酒精性脂肪性肝病患者中非酒精性脂肪性肝炎占40%以上、肝硬化占2%~3%。非酒精性脂肪性肝炎可能是非酒精性脂肪肝进展为肝纤维化的中间阶段,非酒精性脂肪肝患者随访10~20年肝硬化发生率仅为0.6%~3%,而非酒精性脂肪性肝炎患者10~15年肝硬化发生率达15%~25%。40.8% 的非酒精性脂肪性肝炎患者随访中肝纤维化进展,非酒精性脂肪性肝炎患者平均每年纤维化进展等级0.09,大约是慢性丙型肝炎患者的一半。 危害四:可导致肝细胞癌 非酒精性脂肪性肝病特别是非酒精性脂肪性肝炎与肝细胞癌之间有因果关系。当前非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌越来越多,非酒精性脂肪性肝炎是隐源性肝细胞癌患者最常见的原因。 段晓燕等综述25篇论文累计169例非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌,76%的患者为单个肿瘤,直径0.8~20 cm(平均3.4 cm);61.1%的患者肿瘤分化程度为中度,40.2%无肝硬化背景;130例有治疗资料的患者分别有57.7%和14.6%接受了肝脏切除和肝脏移植手术。 Stine等的荟翠分析纳入了19篇论文累计168571例肝病患者,结果显示无肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎患者比无肝硬化的其他肝病患者肝细胞癌发病风险增加2.61倍。 Younossi等回顾性分析2004-2009年美国肝细胞癌数据库4929例肝细胞癌患者资料,研究期间非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌以每年9%的速度递增;与慢性丙型肝炎相关肝细胞癌相比,非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者年龄大、生存时间短、多合并心脏疾病、肿瘤大、接受肝移植比例低。 Beste等发现美国退伍军人肝硬化及肝细胞癌患病率和病死率在2001-2013年逐年增加,除主要归因于慢性丙型肝炎增多外,也与非酒精性脂肪性肝病的流行有关。 Mittal等报道2005-2010年收治的1500例肝细胞癌,其中120例(8%)与非酒精性脂肪性肝病有关;6年期间慢性丙型肝炎相关肝细胞癌从61%增至74.9%,非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌从7.5%增至12.0%,酒精性肝病相关肝细胞癌则从21.9%降至15.7%,慢性乙型肝炎相关肝细胞癌始终保持在低水平(1.4%-3.5%)。 Piscaglia 等通过意大利多中心前瞻性队列研究发现,与611例慢性丙型肝炎相关肝细胞癌相比,145例非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者常常肿瘤体积大、浸润性强且通常不是因为筛查而发现。 尽管慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等慢性肝病现在已得到有效防控,全球肝细胞癌发病率却呈增高趋势,主要原因之一就是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的全球化流行,以及肥胖、糖尿病、代谢综合征和脂肪肝对乙肝和丙肝患者肝癌发病的促进作用。 总 结 1.非酒精性脂肪肝性肝病与代谢综合征和糖尿病互为因果。 2.心血管病和代谢综合征相关恶性肿瘤是脂肪肝患者的不良结局。 3.非酒精性脂肪性肝炎特别是合并进展性纤维化的患者肝病病死率显著增加。 4. 肥胖、糖尿病、代谢综合征及其相关非酒精性脂肪性肝病是肝细胞癌的重要危险因素。 5.非酒精性脂肪性肝炎现已成为西方发达国家肝硬化、肝细胞癌和肝脏移植手术愈来愈重要的原因。 6.当前我国肥胖、2型糖尿病、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病患病率已接近西方发达国家水平。

瑞士制药巨头诺华最近宣布与以色列生物医药公司BioLineRx公司达成合作协议,诺华将支持后者开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎新药BL-1210。该药物是BioLineRx公司此前从以色列的Hadassah Medical Organization获得的。而开发这一药物的Dr. Rifaat Safadi在肝脏疾病研究领域享有盛誉,他本人曾经参与过Immuron公司IMM-124E药物的开发。而Dr. Rifaat Safadi近年来的研究正是集中在该领域。他认为通过一直NGn4基因表他,科学家们可以通过调控自然杀伤性细胞来治疗肝脏疾病。

NASH 是一种进展性的非酒精性脂肪性肝病,表现为肝脏不明原因引起的脂肪蓄积,发生时通常伴有炎症和细胞内损伤,会导致肝脏纤维化、肝硬化、门静脉高压、肝癌和肝衰竭。美国大约有 2%~5% 的 NASH 患者,一些流行病学估算结果认为美国的 NASH 患病率最高可达 17%。NASH 目前是美国肝移植的第二大病因,预计在 2020 年将会成为美国肝移植的第一大病因,目前尚无任何药物获批治疗 NASH。

因此,对肥胖,脂肪肝等疾病调理刻不容缓…

BioLineRx公司的研究人员介绍称,BL-1210是一种免疫调节剂类药物。研究人员认为该药物可以通过通过调节患者的免疫系统来降低NASH患者肝部纤维化的程度,更进一步,还有可能降低患者肝部瘢痕形成。

Cenicriviroc 属于 first in class 强效口服免疫调节剂,能够阻断 CCR2 和 CCR5 这两种与肝脏炎症和肝纤维化相关的趋化因子受体,目前处于 III 期阶段。在 IIb 期 CENTAUR 研究中,Cenicriviroc 治疗 1 年可使 NASH 不发生恶化的情况下使肝纤维化程度至少改善 1 个分期,具有临床意义。鉴于独特的作用机制和良好的安全性,CVC 被认为是 NASH 复合疗法的理想组分之一,已被 FDA 授予治疗 NASH 合并肝纤维化的快速通道资格。

BioLineRx公司计划完整这一项目的临床前研究。而早在2014年,诺华公司就已经开始了与BioLineRx公司的合作。诺华公司向其提供了总额1000万美元的投资,以支持其为诺华在以色列的分公司进行新药开发。按照协议,诺华公司有权在临床前研究阶段选择希望合作的药物项目,一旦选定,诺华公司将向后者支付500完美元的相关费用并支付一半用于达到临床研究阶段前概念验证研究的研发支出。而BL-1210正是双方正式合作的第一个药物。

Cenicriviroc 由 Tobira 公司开发。Allergan 去年 9 月以 16.95 亿美金收购 Tobira,将 Cenicriviroc 连同其它 NASH 资产一并收入囊中,包括与 CVC 不同作用机制的 evogliptin 和 AGN-242266。Evogliptin 属于 DPP- 4 抑制剂,AGN-242266 则有望成为 best inclass 的 FXR 激动剂,Allergan 计划今年上半年启动 AGN-242266 的 I 期研究。

近年来,诺华一直试图扩大公司在以色列的影响力。如今,诺华公司花费了18个月才找到了一个如意的合作项目。可以想见,在诺华公司的大力协助下,BL-1210的研发速度将会大大加快。

诺华正在开发 FXR 激动剂用于治疗包括 NASH 在内的慢性肝病,开发进度最快的非胆汁酸 FXR 激动剂 LJN452 获得了 FDA 的快速通道资格,目前处于 II 期阶段。

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因,普通成人NAFLD患病率10%~30%,其中10%~20%为NASH,后者10年内肝硬化发生率高达25%。

NASH 是丙肝之后最为制药企业看好的领域,市场规模预期达到 350~400 亿美元,且没有任何药物获批上市。Intercept 的 FXR 激动剂奥贝胆酸呼声最高,已经在 2016 年 5 月 27 日获批治疗原发性胆汁性肝硬化,在 NASH 适应症的开发已推进至 III 期阶段。

但是竞争对手 Genfit 开发的 PPARα/δ双重激动剂 elafibranor 已经在试验进度上领先奥贝胆酸。为此,Intercept 在与 FDA 沟通后,2 月 10 日宣布更改 NASH 的 III 期研究方案,降低了试验难度,开发进度大幅提前。

NASH 领域还有肝病大腕 Gilead 的 GS-9674 虎视眈眈,在此形势之下,Allergan 与诺华拿机制互补的两个药物合作,也是期望彼此发挥协同作用,在 NASH 领域有所突破。